Saint Benoit Fransız Lisesi; İstanbul Boğazı’nın Rumeli yakasında Karaköy Kemeraltı Caddesi üzerinde 1783 tarihinde kurulmuştur. Türkiye'nin en eski eğitim kurumlarından biri olan Saint Benoit, aynı zamanda İstanbul'un en köklü Latin katolik kurumlarından biridir. 1783 yılı Saint Benoit Lisesi'nin resmi kuruluş tarihi olarak gösterilse de, kurumun tarihi aslında 1362'de, Galata henüz bir Ceneviz kolonisiyken başlar. Üstelik başlangıçta Saint-Benoit, Fransız değil; bir İtalyan kurumudur. Monte Cassino'daki Benedikten manastırına bağlı Cenova'lı rahibeler tarafından kurulan Santa-Maria della Misericordia isimli bir manastır, bugünkü kurumun temelini oluşturmaktadır. Bu dönemin yegâne maddi hatırası, okul girişindeki çan kulesinden ibarettir. 1427 tarihinde Francesco Spinola başkanlığındaki İtalyan Benedikten keşişlerinin denetimine giren ve ismini San Benedetto olarak değiştiren kurum, 24 Ekim 1450'de Dom Nicolas Meynet başkanlığındaki Fransız Benedikten keşişlerinin yönetimine geçmiş ve böylelikle Saint-Benoit adını alarak bir Fransız kurumuna dönüşmüştür. Saint-Benoit manastırı, 1540 yılında Fransa Kralı I. François'nın talebi ve Kanuni Sultan Süleyman'ın izniyle Fransa Büyükelçiliği Şapeli olarak kabul edilmiş ve böylelikle diplomatik koruma altına girmiştir.
18 Kasım 1583 tarihinde Fransa Kralı III. Henri'nin isteği doğrultusunda Papa XIII. Gregorius, manastırı Benedikten tarikatından alıp Cizvit rahiplerine vermiş ve Jules Mancinelli'nin yönetiminde ikisi Fransız ve ikisi İtalyan toplam dört Cizvit rahip, kurumu devralmıştır. Saint-Benoit'da ilk eğitim kurumu, manastıra bağlı olarak yine Cizvit rahiplerin girişimiyle 1583 senesinde kurulmuştur. 1586 yılındaki veba salgını sırasında görevli Cizvit'lerin tamamının ölmesi üzerinde okulu Kapusen rahipleri devralmıştır. Ancak bu rahiplerden Aziz Joseph de Leonessa'nın Topkapı Sarayı'na giderek Sultan III. Murat'a hıristiyan olma çağrısında bulunması üzerine, Kapusen rahipler tutuklanıp sınırdışı edilmişlerdir. Bu nedenle okul kapanma tehlikesi yaşamış, ancak Cizvitler kısa süre sonra okula geri dönerek kurumu yaşatmayı başarmışlardır. Saint-Benoit bu dönemde, Osmanlı topraklarındaki Cizvit faaliyetlerinin merkezi olmuştur. 1610 yılında Saint-Louis adında bir de hastaneye kavuşan kurum, sağlık hizmetini de 1825'e dek sürdürmüştür. Hastane 1696 yılında yanmış ve onarımı Marsilya Ticaret Odası üstlenmiştir. 1686 yılında binadaki kilise yanmış, Fransa Büyükelçisi Pierre de Girardin'in girişimiyle, yeni kilisenin o zamana kadar sadece camilere tanınmış olan bir ayrıcalıktan yararlanarak kubbeli olarak inşa edilmesine ve bunların kurşunla kaplanmasına izin verilmiştir.
Fransa'daki iç karışıklıklar nedeniyle Cizvit'ler manastır, okul ve hastanenin yönetimini, Marsilya'dan yola çıkarak 19 Temmuz 1783 tarihinde İstanbul'a ulaşan, Pierre-François Viguier yönetimindeki on yedi Lazarist din adamına devrederek kurumu terk etmişlerdir. Bu tarih günümüzde Saint-Benoit lisesinin resmi kuruluş tarihi olarak kabul edilmektedir. Okulun ilk Lazarist müdürü Antoine Renard'dır. Başlangıçta sadece Fransız uyrukluları öğrenci olarak kabul eden ve tamamen yatılı olan okul, 1831 yılından itibaren gündüzlü kısım da açmış ve Sultan II. Mahmut'un verdiği bir fermanla Osmanlı uyruklu öğrencileri de kabul etmeye başlamıştır. Yine ilk defa bu tarihte öğrencilere okul forması giyme zorunluluğu getirilmiştir. Osmanlı devletinin Fransız kültürü aracılığıyla Avrupa'ya açılmaya başladığı bu dönemde Saint-Benoit Lisesi, Fransızca bilen elit bir sınıfın oluşmasına katkıda bulunmuştur. 1834 yılında göreve başlamış olan müdür Louis Florent Leleu, Paris'teki Lazarist rahipler cemiyetine yazdığı bir raporda okulla ilgili ilk gözlemlerini şöyle aktarmıştır: "İstanbul’da bir kolej yönetmenin ne kadar zor olduğunu tahmin edemezsiniz. Sık sık çıkan yangınlar, Levantenlerin kaprisleri ve vefasızlıkları; ama özellikle de veba, çok ciddî sıkıntılar yaratıyor. Ancak elli öğrenciyi bir araya getirmeyi başardık; bu koşullarda çok bile. Yine de her şey bu sayının artacağına ve kurumumuzun epeyce gelişeceğine işaret ediyor. Herkes buradaki çalışmalarımızın tatmin edici, hatta çok başarılı olduğunu ifade ediyor. Buraya gelişimizin iyi bir etki yarattığı söyleniyor. Bir fizik ve astronomi dersi ve odasının açılması büyük yankı uyandırdı. Birçok genç, İstanbul’da bir ilk olan bu derslere kaydolmak için bana geldi".
Zamanın müdürü Leleu'nün çağrısı üzerine Filles de la Charité teşkilatına bağlı Fransız rahibeler, 8 Aralık 1839 günü Soeur Serviragol'ün yönetiminde İstanbul'a gelmişlerdir. Bu kuruluşa bağlı Bernardine Oppermann ve Louise-Amélie Albertine Tournier isimli iki rahibe, okula bir de kız bölümü eklemişlerdir. Bu tarihten itibaren Saint-Benoit kız ve erkek okulları, bir duvarla ayrılmış olsalar da, aynı binada faaliyet göstermişlerdir. Saint-Benoit böylelikle Filles de la Charité teşkilatının İstanbul'daki faaliyetlerinin merkezi haline gelmiş ve buraya bağlı rahibeler daha sonraki tarihlerde Sainte-Pulchérie Fransız Lisesi, Notre-Dame de la Paix (Şişli Lape) Hastanesi gibi kurumlar yanında, günümüze ulaşamamış olan Taksim Pasteur ve Aynalıçeşme Jérémiah Hastaneleri ile Bebek Saint-Joseph Fransız Yetimhanesi'ni kurmuşlardır. Aynı dönemde teşkilata ait okul, hastane ve yetimhanelerin beslenme ihtiyacını karşılamak için Beykoz'da oluşturulan çiftlik, 1842'den itibaren Polonyalı mültecileri barındırmaya başlamış ve zamanla Polonezköy'e dönüşmüştür. 9. yüzyılda Saint-Benoit'nın öğrencileri genellikle yabancı ve levanten hıristiyan ailelerin çocuklarından oluşsa da, zamanla yerli gayrimüslim çocukların sayısı da artış göstermiştir. Bu dönemde okula özellikle Ermeni Katolik ve Bulgar Katolik cemaatinin ilgi gösterdiği görülmektedir. 1841 yılında okula bir de ilkokul kısmı eklenmiş ve aynı yıl Fransa Dışişleri Bakanı François Guizot'nun maddi desteğiyle 1866'ya kadar faaliyet göstermiş olan bir matbaa açılmıştır. Yine 1841 yılında, Fransa kralı Louis-Philippe tarafından Saint-Benoit lisesine, eğitim kalitesinin yüksekliği dolayısıyla Kraliyet Koleji ünvanı verilmiş, böylelikle Saint-Benoit diplomasının Fransa'daki lise diploması ile denkliği resmen sağlanmıştır. 1844'te okula bir eczane ve 1862 yılında bir dispanser eklenmiştir. Bilimsel derslere verilen önemin ilginç bir sonucu olarak, Saint-Benoit lisesi Türkiye'de meteorolojik ölçümlerin bilimsel yöntemlerle yapıldığı ilk yer olmuştur. Okulda fizik derslerinin yürütülmesinden sorumlu olan rahip Jean Régnier, 1848-1853 yılları arasında yaptığı ölçümleri kaydederek bir ilke imza atmıştır.
Kırım Savaşı (1853-1856) sırasında Saint-Benoit'daki rahibeler, askeri hastanelerde önemli yararlılıklar göstermişler ve onlara duyulan şükranın ifadesi olarak zamanın Bahriye Nazırı okulu ziyaret ederek önemli miktarda maddi bağışta bulunmuştur. Okulun devlet katında prestijinin artmasının sonucu olarak, ilk müslüman öğrenciler 1855 yılında okula kaydolmuşlardır. Bu tarihte okula kayıt yaptıran 3 müslüman öğrenciden biri Saray Baştabibi'nin oğludur. Saint-Benoit Lisesi, Bulgar Katolik Kilisesi'nin oluşmasında önemli rol oynamıştır. Bu cemaatin liderlerinden Dragan Tsankov 1859-1861 yılları arasında propaganda amacıyla yayınladığı Bılgariya gazetesini, zamanın lise müdürü Eugène Boré'nin izniyle burada bulunan matbaada basmıştır. Zaten bu cemaat, kendi kiliselerinin ibadete açıldığı 6 Ocak 1861 tarihine kadar Saint-Benoit'nın kilisesini kullanmışlardır. Lisenin yakınındaki Eskiparmakkapı Sokak'ta bulunan Sveta Troitsa Bulgar Katolik kilisesinin bakımından uzun dönem Saint-Benoit'da görevli rahibeler sorumlu olmuştur.
1869 yılında resmî bir ziyaret için İstanbul'da bulunan Fransa İmparatoriçesi Eugénie okulu ziyaret etmiştir. 1874 yılında Saint-Benoit'da 86'sı yatılı, 43'ü yarı-pansiyoner ve 1'i gündüzlü olmak üzere toplam 130 öğrenci bulunmaktaydı. "93 Harbi" olarak da bilinen 1877-78 Türk-Rus Savaşı sırasında, okulda görev yapmakta olan rahibeler askerî hastanelerde çalışmak için gönüllü olmuşlardır. Yaralı askerlerin tedavisi amacıyla hastaneye dönüştürülmüş olan Beylerbeyi Sarayı'nda görev yapan 6 Saint-Benoit'lı rahibe, koleraya yakalanarak hayatlarını kaybetmiş; zamanın sadrazamı Ahmet Vefik Paşa, okul müdürü Eugène Boré'ye bir mektup göndererek bu kayıplardan duyduğu derin üzüntüyü dile getirmiş ve minnet duygularını ifade etmiştir. Savaşın Türkiye'nin aleyhine dönmesi üzerine Balkanlardan başlayan göç akını sırasında, okul yatakhaneleri muhacirlere tahsis edilmiş, ayrıca başrahibe Soeur Mahéo önderliğinde halka ücretsiz yemek dağıtılmıştır. Zamanla yıpranmış ve yer yer yanmış olan okul binaları tamamen yıkılarak 1875-1880 yılları arasında bugünkü haliyle inşa edilmiştir. 14.000 metre karelik bir alana yayılan binalar, Fransa Büyükelçiliği adına tapuya kaydedilmiştir; okul binaları halen de büyükelçiliğin gayrimenkulüdür. Binanın mimarı, Saint-Benoit mezunu olan ve Paris'te mimarlık eğitimi gören Alphonse Cingria'dır. Okulun ana bahçesine bakan saat, Aziz Benediktus yortusuna denk gelen 11 Temmuz 1880 günü saat 12.00'de törenle çalıştırılmış ve inşaat resmen tamamlanmıştır.
1894'teki İstanbul depreminin yarattığı korkunun da etkisiyle, okulun fen bilimleri öğretmeni rahip Jean Guérovitch okula bir sismograf yerleştirmiştir. Aynı dönemde okuldaki bilimsel koleksiyonların sayısı artmış ve bazı sınıflar ile salonlar adeta müzeye benzemiştir. Doldurulmuş kuş, mineral, kelebek ve deniz kabuğu gibi nesnelerden oluşan bu koleksiyonlar günümüzde de muhafaza edilmektedir. 23 Aralık 1895 tarihinde okulda bir tiyatro salonu açılmış ve Türkiye'deki tüm Fransız okullarında olduğu gibi, Saint-Benoit'da da tiyatro kolu en çok önem verilen öğrenci aktivitesi olmuştur. I. Dünya Savaşı yıllarında Fransa ve Osmanlı İmparatorluğu'nun savaş halinde bulunması nedeniyle okul 18 Kasım 1914 tarihinde hükümet kararıyla kapatılmış, Fransız din adamları yurtdışına çıkarılmış ve okul binası dört yüz yataklı bir askeri hastaneye dönüştürülmüştür. Okulun dış cephesi bu dönemde hastane rengi olan sarıya boyanmıştır. Kısa bir süre sonra ise binaya İstanbul Erkek Lisesi yerleşmiştir. Binadaki kilise ise Avusturya Lisesi'nde görev yapan rahiplere devredilmiş ve böylelikle zarar görmeden açık kalması temin edilmiştir. 1919 yılında Fransız rahip ve rahibelerinin dönüşüyle Saint-Benoit Lisesi 594 öğrencisiyle tekrar açılmıştır.
1921 tarihli Ankara Antlaşması ve 1923 tarihli Lozan Antlaşması sırasındaki mektup teatisiyle Türkiye'deki Fransız eğitim, sağlık ve din kurumlarının faaliyetlerine devam etmeleri garanti altına alınmış ve böylelikle Saint-Benoit Lisesi bugünlere ulaşabilmiştir. 1924 tarihli Tevhid-i Tedrisat ve 1935 tarihli Özel Eğitim Kurumları yasalarıyla tüm yabancı okullarda olduğu gibi Saint-Benoit'da da önemli değişiklikler gerçekleşmiştir. Her şeyin başında okul binalarında dinî sembollerin, yabancı devlet adamlarına ait fotoğrafların ve bayrakların bulundurulması; ayrıca okulda görevli din adamları ve rahibelerin okul binasında dini kıyafetle dolaşmaları yasaklanmıştır. Türkçe, Tarih ve Coğrafya derslerinin Türk öğretmenlerce Türkçe olarak okutulması kuralı da bu kanunlarla getirilmiştir. Bunun dışında okulda Müdür Başyardımcısının da mutlaka Türk olması koşulu konmuştur. Bu yeni kuralları benimsemeyen çok sayıda rahip ve rahibe bu dönemde Türkiye'den ayrılmayı tercih etmişlerdir. Okulun girişinde bulunan ve Fransa Büyükelçisi Salignac Baronu Jean de Gontaut-Biron ile Macaristan ulusal kahramanı II. Rákóczi Ferenc'in mezarlarını da barındıran kilise, 1929 yılında onarılmıştır. 1931 yılında yabancıların ilkokul açmalarının yasaklanmasıyla Saint-Benoit ilkokulu kapanmış ve kurum eğitime ilkokul sonrası iki sene hazırlık, üç sene orta ve üç sene lise olmak üzere toplam sekiz yıllık bir okul olarak devam etmiştir. 1930'larla beraber daha önceleri öğretmenlerin büyük çoğunluğunu oluşturan Fransız rahip ve rahibelerin sayısı yavaş yavaş azalmış ancak müdürler hep Lazarist teşkilatına mensup rahipler arasından atanmıştır. Türkiye'de öğrenci kulüplerinin kurulmasına öncülük etmiş okullardan biri olan Saint-Benoit Lisesi, daha 1950'lerden itibaren Gezi Kolu, Spor Kolları gibi aktiviteler geliştirmiştir. 1948 yılında kurulmuş olan Satranç Kolu, her sene düzenlenen İstanbul Liselerarası Satranç Turnuvalarında 1959 yılına kadar aralıksız birinci olmuştur. Disipline ve öğrencilerinin kılık-kıyafetine verdiği önemle tanınan Saint-Benoît'da uygulanmakta olan kurallar zamanla gevşemiş ve disiplin diğer özel okulların düzeyine inmiş olsa da, 1960'lı yıllara kadar geçerli olan bazı cezalar eski mezunların hatıralarında yaşamaktadır.
Saint-Benoit Lisesi, 1950'li yılların başında adlî bir olayla gündeme gelmiştir. 30 Mart 1953 tarihinde Dimitri Elefteriadis isminde bir kişi, Saint-Benoit Kız Lisesi'nden mezun olduktan sonra aynı lisede muallim muavini olarak görevlendirilen kızkardeşi Anastasya'nın Katolik mezhebine geçmesinden okulda görevli rahibeleri sorumlu tutmuş ve lise binasına gelerek, Kız Bölümü Müdiresi Soeur Anna Hubert'i ve Başrahibe Soeur Marie-Sophie'yi tabancayla yaralamıştır. Olayla ilgili davada, saldırıdan yaralı olarak kurtulan rahibeler sözkonusu kişinin mezhep değiştirmesinden sorumlu olmadıklarını belirtmişler; saldırgan ise iddialarında ısrar etmiştir. Olayın yarattığı huzursuzluk sonucu özellikle Rum cemaatinden pek çok veli çocuğunu okuldan almıştır. Dönemin basını konuya geniş yer ayırmış, okulda herhangi bir dinî propagandanın yapılıp yapılmadığının tespiti için Milli Eğitim Bakanlığı müfettişler görevlendirmiştir. 1960 yılında erkek bölümünün Lüleci Hendek Caddesi'ndeki girişi kapatılmış ve Kemeraltı Caddesi üzerindeki kapı kullanılmaya başlanmıştır. 1974 yılında okulun yatılı bölümü kapatılmış ve kurum tamamen gündüzlü hale gelmiştir. Yine bu dönemde, okulun kız bölümünde yer alan şapel kapatılarak, kız bölümünün öğretmenler odası olarak düzenlenmiştir. 1976-1977 eğitim yılında kısa süreli de olsa bir öğrenci gazetesi yayınlanmıştır. 1987 yılında Kız ve Erkek bölümleri birleştirilmiş ve karma eğitime geçilmiştir. Bu dönemde öğrenci sayısı toplam 1600'e ulaşmıştır. Aynı yıl, okulun din adamı olan son müdürü Père Yves Danjou, 1977 yılından beri sürdürmekte olduğu görevinden ayrılmış ve okula din adamı olmayan ilk Fransız müdür olarak Michel Goupil atanmıştır. 1991 yılında ÖYS'de kolaylık sağlamak amacıyla daha önce Fransızca okutulan Psikoloji, Felsefe ve Sosyoloji dersleri Türkçe'ye çevrilmiş ancak Fizik, Kimya, Biyoloji, Geometri ve Matematik dersleri Fransızca olarak devam etmiştir.